Prosjektnummer
901846
Effekt av ketolinsyre fra nordatlantisk fiskeolje på psoriasis (Keto4Cells)
Psoriasis er en kompleks kronisk inflammatorisk hudlidelse karakterisert av røde, flassende utslett over store deler hele kroppen. Fiskeoljer inneholder de flerumettede omega-3-fettsyrene eikosapentaensyre (EPA, 20:5n-3) og dokosaheksaensyre (DHA, 22:6n-3). Dette er fettsyrer som i flere studier er vist å ha en dempende effekt på utbrudd av psoriasis (Ricketts et al., 2010), mest sannsynlig via økt dannelse av immundempende bioaktive lipider fra EPA og DHA. Det er funnet ulike nivåer av disse bioaktive lipidene i henholdsvis friske og psoriasis-pasienter (Sorokin et al., 2018), noe som støtter denne hypotesen.
Sildeolje inneholder i tillegg til EPA og DHA, et høyt nivå av den lange enumettede fettsyren ketolinsyre (22:1n-11, 15–20 % av totale fettsyrer), som er vist å ha en stimulerende effekt på omdanning av alfa-linolen syre (ALA) til EPA og DHA. Tidligere studier har indikert at lange enumettede fettsyrer har en dempende effekt på inflammasjon, mens høyt fettnivå i celler har motsatt effekt, men mekanismene for responsen er ikke kjent.
For å kunne undersøke om ketolinsyre er en funksjonell marin fettsyre med dempende effekt på inflammasjonen som oppstår under utbrudd av psoriasis med eller uten kobling til forhøyet fettnivå i celler, vil dette prosjektet gjennomføre studier med ren ketolinsyre og ikke en kompleks fiskeolje. Gjennom studier med ren ketolinsyre vil det være mulig å etablere kunnskap som er generisk og ikke koblet opp mot en spesifikk nordatlantisk fiskeolje. Prosjektet vil benytte både en human psoriasis-hudcellemodell og en human in vitro fedmemodell for studier av de underliggende mekanismene involvert i psoriasisutbrudd og effekter av ketolinsyre.
Sildeolje inneholder i tillegg til EPA og DHA, et høyt nivå av den lange enumettede fettsyren ketolinsyre (22:1n-11, 15–20 % av totale fettsyrer), som er vist å ha en stimulerende effekt på omdanning av alfa-linolen syre (ALA) til EPA og DHA. Tidligere studier har indikert at lange enumettede fettsyrer har en dempende effekt på inflammasjon, mens høyt fettnivå i celler har motsatt effekt, men mekanismene for responsen er ikke kjent.
For å kunne undersøke om ketolinsyre er en funksjonell marin fettsyre med dempende effekt på inflammasjonen som oppstår under utbrudd av psoriasis med eller uten kobling til forhøyet fettnivå i celler, vil dette prosjektet gjennomføre studier med ren ketolinsyre og ikke en kompleks fiskeolje. Gjennom studier med ren ketolinsyre vil det være mulig å etablere kunnskap som er generisk og ikke koblet opp mot en spesifikk nordatlantisk fiskeolje. Prosjektet vil benytte både en human psoriasis-hudcellemodell og en human in vitro fedmemodell for studier av de underliggende mekanismene involvert i psoriasisutbrudd og effekter av ketolinsyre.
Hovedmål
Å forstå hvilke sammenhenger det er mellom ketolinsyre og redusert utvikling av psoriasis ved hjelp av in vitro cellemodeller.
Å forstå hvilke sammenhenger det er mellom ketolinsyre og redusert utvikling av psoriasis ved hjelp av in vitro cellemodeller.
Delmål
1. Å identifisere den optimale konsentrasjonen av ketolinsyre fra fiskeolje for å oppnå mulig redusert inflammasjonsrespons i to typer hudceller, keratocytter og fibroblaster, som er sentrale i utviklingen av psoriasis.
2. Å karakterisere cytokinsekresjon ved ulike konsentrasjoner av ketolinsyre i overvektssimulerte fettceller, og undersøke om ketolinsyre reduserer inflammasjon/cytokinsekresjon.
3. Å undersøke mekanismer for hvordan ketolinsyre påvirker inflammasjonsresponsen i psoriasis- og overvektsmodellene og om bioaktive lipider er sentrale i denne prosessen.
2. Å karakterisere cytokinsekresjon ved ulike konsentrasjoner av ketolinsyre i overvektssimulerte fettceller, og undersøke om ketolinsyre reduserer inflammasjon/cytokinsekresjon.
3. Å undersøke mekanismer for hvordan ketolinsyre påvirker inflammasjonsresponsen i psoriasis- og overvektsmodellene og om bioaktive lipider er sentrale i denne prosessen.
4. Å identifisere om effekten av ketolinsyre i overvektssimulerte fettceller går via endret fettsyreforbrenning og påfølgende redusert cytokinproduksjon. Undersøke om det er en kobling mellom inflammasjonsresponsen i overvektssimulerte fettceller og inflammasjonen i psoriasis-modellen.
Psoriasis har en betydelig samfunnsmessig kostnad. Det er funnet at psoriasis-pasienter har omkring 10 % redusert sysselsetting sammenlignet med friske kontrollpersoner (Häbel et al., 2021). Andre studier har rapportert at pasienter med psoriasis mister 2–3 arbeidsdager per måned. Hâbel et al. har også gjennomgått studier publisert mellom 2001 og 2013, hvor den økonomiske samfunnsmessige konsekvensen av psoriasis rapporteres som betydelig. Keto4Cells vil være av nytteverdi for både psoriasis-pasienter og helsepersonell ved å bidra med ny kunnskap om ketolinsyre fra nordatlantiske fiskeoljer for mulig behandling av psoriasis.
De marine industrimiljøene langs norskekysten vil dra nytte av ny generisk kunnskap om nordatlantiske fiskeoljer fra prosjektet, noe som igjen vil bidra til å styrke deres posisjon som verdensledende innen utvikling av marine produkter for humant konsum og som ingrediens til dyrefôr (PetFood og fôr til oppdrettslaks).
Det er mange ulike aktører som satser på ulike produkter innen kosttilskudd fra marine oljer, som alle vil ha felles interesse/nytte av økt kunnskap om de ulike fettsyrene fra nordatlantiske fiskeoljer, inkludert ketolinsyre, for å øke verdien av eksisterende – eller ved utvikling av nye unike – høykostprodukter. Kunnskap fra prosjektet kan bidra til å opprettholde fiskeri- og prosessrelaterte arbeidsplasser langs kysten og med kompetansearbeidsplasser innen marin ingrediensindustri.
Prosjektgjennomføringen er organisert i følgende arbeidspakker (AP-er):
AP1: Undersøke virkningsmekanismen til ketolinsyre i den inflammatoriske kaskaden i psoriasis ved bruk av in vitro psoriasis-cellemodeller
AP1: Undersøke virkningsmekanismen til ketolinsyre i den inflammatoriske kaskaden i psoriasis ved bruk av in vitro psoriasis-cellemodeller
AP-leder: Nofima
Forskningsspørsmål
Forskningsspørsmål
Har ketolinsyre effekt på immunrespons i psoriasis? Hvilken konsentrasjon av ketolinsyre gir effekt på immunrespons? Gir ketolinsyre økt syntese av spesialiserte pro-resolverende mediatorer? Hva er virkningsmekanismen?
I denne arbeidspakken vil man anrike cellene med henholdsvis ketolinsyre og omega-3-fettsyrene EPA og DHA. På denne måten kan en isolere effektene av de enkelte fettsyrene og studere mekanismer for hvordan disse fettsyrene virker på en inflammasjonstilstand som man ser ved psoriasis. Ulike konsentrasjoner av fettsyrene evalueres for å undersøke om det er en doserespons. Det vil analyseres for fettsyresammensetning, cytokinproduksjon, genuttrykk, cellemorfologi og dannelse av bioaktive lipider.
Analyse av bioaktive lipider vil bli utført ved William Harvey Research Institute, London.
AP2: Undersøke om det er en kobling mellom ketolinsyrens effekt på inflammasjonsresponsen i overvektssimulerte fettceller og inflammasjonsgrad i psoriasis-cellemodell
I denne arbeidspakken vil man anrike cellene med henholdsvis ketolinsyre og omega-3-fettsyrene EPA og DHA. På denne måten kan en isolere effektene av de enkelte fettsyrene og studere mekanismer for hvordan disse fettsyrene virker på en inflammasjonstilstand som man ser ved psoriasis. Ulike konsentrasjoner av fettsyrene evalueres for å undersøke om det er en doserespons. Det vil analyseres for fettsyresammensetning, cytokinproduksjon, genuttrykk, cellemorfologi og dannelse av bioaktive lipider.
Analyse av bioaktive lipider vil bli utført ved William Harvey Research Institute, London.
AP2: Undersøke om det er en kobling mellom ketolinsyrens effekt på inflammasjonsresponsen i overvektssimulerte fettceller og inflammasjonsgrad i psoriasis-cellemodell
AP-leder: Nofima
Forskningsspørsmål
Forskningsspørsmål
Gir ketolinsyre økt fettforbrenning i fettceller og hvilken mekanisme er involvert? Kan ketolinsyre gi dempet immunrespons i fettceller, og er bioaktive lipider involvert? Kan kjemiske forbindelser som cytokiner og bioaktive lipider utskilt til fettcellenes vekstmedium påvirke immunresons i psoriasis-modellen?
I denne arbeidspakken vil vi undersøke om ketolinsyre har en funksjon knyttet til fettforbrenning i tillegg til å ha en eventuell antiinflammatorisk effekt i en in vitro overvektsmodell av humane fettceller og videre om cytokiner fra fettceller påvirker inflammmasjonsresponsen i psoriasis cellemodellen. Effekten av ketolinsyre vil for alle funksjoner sammenliknes med omega-3-fettsyrene EPA og DHA.
I denne arbeidspakken vil vi undersøke om ketolinsyre har en funksjon knyttet til fettforbrenning i tillegg til å ha en eventuell antiinflammatorisk effekt i en in vitro overvektsmodell av humane fettceller og videre om cytokiner fra fettceller påvirker inflammmasjonsresponsen i psoriasis cellemodellen. Effekten av ketolinsyre vil for alle funksjoner sammenliknes med omega-3-fettsyrene EPA og DHA.
Overvektsmodellen av humane fettceller, som beskrevet over, anrikes med henholdsvis ketolinsyre, EPA og DHA. Man vil benytte ulike konsentrasjoner av fettsyrene for å undersøke om det er en doserespons. Det vil analyseres for fettsyresammensetning, cytokinproduksjon, genuttrykk, cellemorfologi, fettforbrenning og dannelse av bioaktive lipider.
Analyse av bioaktive lipider vil bli utført ved William Harvey Research Institute, London.
Analyse av bioaktive lipider vil bli utført ved William Harvey Research Institute, London.
Målgruppen for resultatene er både pelagiske miljøer i tillegg til psoriasis-pasienter og helsepersonell.
Prosjektgruppen representert ved nasjonalt og internasjonalt forskningsinstitutt vil legge til rette for generisk overføring av kunnskap over hele verdikjeden og til helsepersonell. Tidlig i prosjektperioden vil en Nofima-nettside med generell prosjektinformasjon utformes for å stimulere offentlig interesse og for å gi interessenter muligheten til å komme i kontakt med prosjektpartnerne. Prosjektgruppen skal nå ut til relevante interessenter i Norge, inkludert pelagiske miljøer som produsenter av råstoffer fra pelagisk fisk, gjennom årlige dialogmøter i samarbeid med FHF og med presentasjoner på både nasjonale og internasjonale konferanser (som f.eks. Forskningsrådets havbrukskonferanse, Lipidforum, ISSFAL og ulike helsekostkonferanser).
Formidling av resultater vil også bli gjort gjennom vitenskapelig publisering i ledende internasjonale tidsskrifter med fagfellevurdering og eventuelt på forskning.no. Man tar sikte på å publisere 1–2 vitenskapelige artikler fra prosjektet.